Первая операция по изменению ДНК в организме человека и человеческого эмбриона, точнейшие технологии редактирования генов на основе CRISPR и громкие истории излечения тяжелых наследственных заболеваний. О самых важных последних открытиях в генетике - в материале «Футуриста»

​Важнейшее достижение в медицинской генетике - расширяющееся использование технологий редактирования генома человека как для изучения генетических механизмов, контролирующих ранние этапы развития эмбриона, патогенеза наследственных заболеваний, так и для коррекции генетических дефектов. От экспериментов на клеточных линиях и животных в прошлом году перешли к клиническим испытаниям редактирования генома для терапии наследственных болезней на человеке, рассказывает Вера Ижевская, доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе Медико-генетического научного центра РАН.

В США одобрили генную терапию на людях

В августе Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило генную терапию CAR-T против лейкемии у детей. Этот метод заключается в генетической модификации собственных клеток крови пациента. Врачи сначала собирают T-лимфоциты пациента, а затем в лаборатории перепрограммируют их. Затем клетки помещают обратно в тело, где они начинают активнее разрушать раковые клетки. Всего через два месяца ведомство одобрило еще одну CAR-T терапию, на этот раз предназначенную для лечения агрессивной неходжкинской лимфомы у взрослых.

И, наконец, в декабре было получено разрешение на использование Luxturna – терапии, направленной на модификацию одного конкретного гена непосредственно в теле пациента. Этот метод используется при лечении редкой формы унаследованной слепоты – врожденного амавроза Лебера. Это состояние вызывается мутацией в гене RPE65. В каждый глаз пациента вводится инъекция, которая доставляет правильную копию гена RPE65 непосредственно в клетки сетчатки. Однако это лечение очень дорогостоящее: аналитики подозревают , что одна процедура может стоить до 1 миллиона долларов. Подобные процедуры проводили в экспериментальном порядке в Великобритании еще в 2008 году. Тем не менее, одобрение метода на государственном уровне – значимое событие.

Генная терапия восстановила кожу семилетнего мальчика

Кожа ребенка с буллезным эпидермолизом

В ноябре итальянские исследователи объявили , что комбинация генной терапии и лечения с помощью стволовых клеток почти полностью восстановила кожу семилетнего мальчика, страдающего редким наследственным заболеванием – буллезным эпидермолизом. Оно вызывается мутациями в генах LAMA3, LAMB3 и LAMC2, которые отвечают за образование белка ламинина-332. В этом состоянии кожа и слизистые оболочки покрываются болезненными волдырями и становятся чувствительными к незначительным механическим повреждениям.

Исследователи взяли здоровые клетки кожи у пациента, и на их основе вырастили культуры кожи, в которые с помощью ретровирусов ввели здоровую копию гена LAMA3. Модифицированный ген попадал при этом в произвольное место, однако это не нарушило работу других генов. Затем трансгенную кожу привили ребенку на открытые участки дермы. В течение 21 месяца восстановилось около 80% его кожи.

По словам авторов исследования, прогнозы Хассана были очень плохими: он потерял почти весь эпидермис, был истощен и ему постоянно требовался морфин. В течение года перед началом эксперимента он питался через трубку, и поддержание его жизни стоило огромных усилий. Ему пытались пересадить кожу отца и использовать искусственные аналоги, но они не приживались. Сейчас мальчику 9 лет, он ходит в школу и чувствует себя хорошо. Это достижение свидетельствует о возможности лечения генетических заболеваний, которые считались неизлечимыми.

«Генные ножницы» стали гораздо точнее

Технологию CRISPR часто называют " генными ножницами" за ее способность вырезать и вставлять необходимые фрагменты ДНК легче, чем когда-либо прежде. Однако одним из главных препятствий на пути ее использования для лечения человеческих заболеваний являются так называемые внецелевые эффекты – непредусмотренные изменения в геноме после редактирования целевого участка. И все же эту технологию неуклонно совершенствуют. В 2017 году ученые объявили, что теперь с помощью CRISPR можно вносить изменения в РНК – для этого требуется белок Cas13.

Кроме того, в этом году стало широко известно о технологии, способной вносить точечные изменения в ДНК и РНК вместо того, чтобы вырезать и заменять целые фрагменты. Геном человека содержит шесть миллиардов химических оснований – A (аденин), C (цитозин), G (гуанин) и T (тимин). Эти буквы соединяются попарно (A с T, а C с G), образуя двойную спираль ДНК. Стандартные методы редактирования генома, в том числе CRISPR-Cas9, делают двухцепочечные разрывы в ДНК. Однако это слишком грубое решение проблемы, особенно в случаях, когда необходимо исправить точечную мутацию.Технология базового редактирования (ABE) предлагает более эффективный и чистый вариант: она позволяет точечно заменить одну букву в паре на другую. Белок Cas, в технологии CRISPR разрезающий нити ДНК, теперь просто прикрепляется к нужному месту цепочки и приносит с собой другой белок, меняющий одну генетическую букву на другую. ABE не заменяет технологию CRISPR, а является альтернативным вариантом на случай, если требуется внести более тонкие изменения в геном.

ДНК отредактировали прямо в организме человека

Брайан Мадо с невестой перед операцией

В ноябре американские ученые впервые ДНК прямо в теле пациента. Как правило, методы лечения, затрагивающие генетику пациента, основываются на манипуляциях вне человеческого тела. Но в этот раз была использована капельница, которая доставила миллиарды копий корректирующего гена в тело пациента вместе с генетическим инструментом, разрезающим ДНК в нужном месте и освобождающим место для нового гена.

44-летний Брайан Мадо страдает синдромом Хантера – метаболическим заболеванием, при котором углеводы накапливаются в организме из-за недостатка определенных ферментов. До этого эксперимента мужчина перенес уже 26 операций. О результатах процедуры можно будет судить через несколько месяцев: в случае успеха его организм сможет производить необходимый фермент самостоятельно, и ему не придется проходить еженедельную терапию.

"После этого биотехнологическая компания Sangamo Therapeutics начала набор участников клинических испытаний этого метода с гемофилией B, синдромом Гурлера и синдромом Хантера. В случае успешных клинических испытаний появляется надежда на появление эффективных методов лечения наследственных заболеваний, прежде считавшихся неизлечимыми", - комментирует Вера Ижевская.

Первые операции по изменению ДНК эмбриона человека

В сентябре в Китае провели первую в мире операцию по редактированию генома человеческого эмбриона. Исследователи использовали упомянутую выше технологию редактирования базовых оснований ДНК, чтобы излечить бета-талассемию - заболевание, при котором нарушается синтез гемоглобина. Операция проводилась на синтезированных в лаборатории эмбрионах. Чуть позже об экспериментах по редактированию генома эмбриона рассказали шведские ученые.

"Одной из наиболее впечатляющих работ по изменению генома человека является исследование международной группы ученых в США, под руководством Шухрата Миталипова, сообщивших об успешном исправлении мутации гена MYBPC3, приводящей к гипертрофической кардиомиопатии, при редактировании гена эмбрионов человека", - комментирует Вера Ижевская.

Ранее эксперименты проводились на зародышах мышей. Это исследование пролило свет на потенциальное решение проблемы мозаицизма – наличие в тканях генетически различающихся клеток. Если у эмбриона есть две разные копии одного и того же гена, и впоследствии какие-то клетки получают нормальную версию, а какие-то – мутантную, что ведет к различным заболеваниям. Опыты показали, что если ввести CRISPR/Cas-редактор почти одновременно с оплодотворением, то этого можно избежать.

Генетическое тестирование

Одним из ярких инфоповодов уходящего года стала история биохакера Сергея Фаге , который утверждал, что он контролирует свое состояние, опираясь на результаты генетического тестирования. Однако эта методика очень противоречива. Исследование генома человека для определения его происхождения, склонности к тому или иному виду спорта и т.д., - относится к так называемой развлекательной генетике. Их проведение не требует специальной медицинской лицензии, как правило они выполняются коммерческими компаниями. Однако нередко на рынке предлагаются генетические тесты для подтверждения наследственного заболевания у больного, выявления мутаций, которые могут вызвать наследственное заболевание у обследуемого или его детей, тестирования предрасположенности к различным болезням.

"Здесь следует иметь в виду, что современные технологии анализа генома эффективны в первых двух случаях, касающихся мутаций, которые вызывают редкие наследственные заболевания. Что касается тестирования предрасположенности к частым заболеваниям (сердечно-сосудистым, диабету и т.д.), то они имеют невысокое прогностическое значение и их результаты часто сопровождаются общими рекомендациями о необходимости вести здоровый образ жизни. В любом случае, генетическое тестирование с медицинскими целями должно быть назначено врачом, до него пациенту должно быть врачом-генетиком объяснено, что он может получить в результате тестирования, заключение также дает врач-генетик. Из этого следует, что учреждение, которое выполняет такие тесты, должно иметь медицинскую лицензию по специальностям "генетика" и "лабораторная генетика" и соответствующий штат квалифицированных специалистов", - объясняет Вера Ижевская.

Что делать пациенту с этой дорогостоящей информацией, далеко не всегда понятно.

С помощью CRISPR прямо сейчас происходит грандиозный прорыв в генной инженерии: ученые планируют скоро научиться избавлять нас навсегда от любых болезней, с перспективой любых контролируемых мутаций и вечной жизни.

На публикацию этого поста нас натолкнуло видео «CRISPR: редактирование генов изменит все и навсегда», в котором рассказывается о переднем крае науки в части генной модификации человека: речь идет не просто об избавлении от болезней типа СПИД, рак и многие другие, но и о создании безупречного нового вида людей, людей со сверхспособностями и бессмертии. И это происходит прямо сейчас на наших глазах.

Все эти перспективы открываются благодаря недавнему революционному открытию белка CRISPR–Cas9, но обо всем по порядку.

Раньше считалось, что ДНК в каждой нашей клетке — абсолютно идентичны и содержат нашу точную и неизменную копию — какую клетку бы ни взять, но оказалось, что это не так: ДНК в разных клетках немного разные и они меняются в зависимости от разных обстоятельств.

Открытию белка CRISPR — Cas9 помогли наблюдения за выжившими после атаки вирусов бактериями.

Древнейшая война на земле

Бактерии и вирусы соперничают с начала жизни: вирусы-бактериофаги охотятся на бактерии. В океане они убивают 40% от общего числа бактерий каждый день. Вирус делает это, вставляя свой генетический код в бактерию и использует её в качестве фабрики.

Бактерии пытаются безуспешно сопротивляться, но в большинстве случаев их защитные механизмы оказываются слишком слабыми. Но иногда бактерии выживают. Тогда они могут активировать свою самую эффективную противовирусную систему. Они сохраняют часть ДНК вируса в своём генетическом коде, ДНК-архиве «CRISPR». Здесь она хранится до необходимого момента.

Когда вирус снова атакует, бактерия создает РНК-копию из ДНК архива и
заряжает секретное оружие — белок Cas9. Этот протеин сканирует бактерию на предмет вмешательства вируса, сравнивая каждую часть найденного ДНК с архивом. Когда находится 100% соответствие, он активируется и отрезает ДНК вируса, делая его бесполезным, таким образом защищая бактерию.

Белок Cas9 сканирует ДНК клетки на предмет внедрения вируса и заменяет испорченную часть здоровым фрагментом.

Что характерно, Cas9 очень точен, словно ДНК хирург. Переворот произошел, когда ученые поняли, что система CRISPR программируема — можно просто дать копию ДНК, которую нужно изменить, и поместить систему в живую клетку.

Помимо точности, дешевизны и простоты использования, CRISPR позволяет включать и выключать гены живых клеток и изучать конкретные последовательности ДНК.
Этот метод также работает с любыми клетками, микроорганизмами, растениями, животными или людьми.

Ученые выяснили, что Cas9 можно программировать на любые замены в любой части ДНК — и это открывает практически безграничные возможности для человечества.

Болезням конец?

В 2015-м ученые использовали CRISPR для удаления вируса ВИЧ из клеток пациентов,
и доказали, что это возможно . Годом позже они провели более амбициозный эксперимент с крысами с вирусом ВИЧ в практически всех их клетках.

Учёные просто ввели CRISPR в их хвосты, и смогли удалить более 50% вируса из клеток по всему телу. Возможно, через несколько десятилетий CRISPR поможет избавиться от ВИЧ и других ретровирусов — вирусов, которые прячутся внутри человеческой ДНК, вроде герпеса. Возможно CRISPR сможет победить нашего худшего врага, рак .

Рак является результатом появления клеток, отказывающихся умирать и продолжающих делиться, попутно прячась от иммунной системы. CRISPR дает нам средство редактировать наши иммунные клетки и делать их лучшими охотниками на раковые клетки.

Возможно через некоторое время лечение от рака будет всего лишь парой уколов с несколькими тысячами ваших собственных клеток, созданных в лаборатории, чтобы вылечить вас навсегда.

Возможно через некоторое время вопрос лечения рака — вопрос пары уколов модифицированных клеток.

Первое клиническое испытание такой терапии на пациентах-людях было одобрено в начале 2016-го в США. Менее чем через месяц китайские ученые объявили, что будут лечить пациентов с раком легких иммунными клетками, модифицированными по этой же технологии, в августе 2016 . Дело быстро набирает обороты.

А еще есть генетические заболевания, тысячи их. Они разнятся от слегка раздражающих до крайне смертельных или приносящих годы страданий. С мощными инструментами вроде CRISPR однажды мы сможем покончить с этим.

Более 3000 генетических заболеваний вызываются единственной заменой в ДНК.
Мы уже создаем модифицированную версию Cas9, которая исправляет такие ошибки и избавляет клетку от заболевания. Через пару десятилетий мы может быть сможем навсегда уничтожить тысячи заболеваний. Однако у всех эти медицинских применений один недостаток — они ограничены одним пациентом и умрут вместе с ним, если мы не используем их на репродуктивных клетках или на ранней стадии развития плода.

CRISPR вероятно будет использоваться куда шире. Например для создания модифицированного человека, спроектированного ребенка. Это принесет плавные но необратимые изменения в человеческом генофонде.

Спроектированные дети

Средства изменения ДНК человеческого плода уже существуют,
но технология находится на раннем этапе развития. Однако, ее применяли уже дважды. В 2015-м и 2016-м эксперименты китайских ученых с человеческими эмбрионами достигли частичного успеха на второй попытке.

Они выявили гигантские трудности в редактировании генов эмбрионов, но множество ученых уже работают над решением этих проблем. Это то же самое, что и компьютеры 70-х: в будущем они станут лучше.

Вне зависимости от ваших взглядов на генную инженерию, она коснётся всех. Модифицированные люди могут изменить геном всего нашего вида, потому что их привитые качества будут переданы их детям, и через поколения медленно распространятся, медленно меняя генофонд человечества. Это начнется постепенно.

Первые спроектированные дети не будут сильно отличаться от нас. Скорее всего, их гены будут изменены для избавления от смертельных наследственных заболеваний.
По мере развития технологий все больше людей начнут думать, что неиспользование генетической модификации неэтично, потому что это обрекает детей
на страдание и смерть, которые можно предотвратить.

Как только первый такой ребенок родится, откроется дверь, которую уже не удастся закрыть. Сначала некоторые черты никто не будет трогать, но по мере роста одобрения технологии и наших знаний о генетическом коде, будет расти будет и соблазн.
Если вы сделаете свое потомство иммунным к болезни Альцгеймера, почему бы вдобавок не дать им улучшенный метаболизм? Почему бы до кучи не наградить их отличным зрением? Как насчет роста или мускул? Пышных волос? Как насчет дара исключительного интеллекта для вашего ребенка?

Огромные перемены придут как результат накопления личных решений миллионов людей.
Это скользкий склон, и модифицированные люди могут стать новой нормой. Пока генная инженерия становится все более привычной, а наши знания улучшаются, мы можем подойти к искоренению главной причины смертности — старения.

2/3 из примерно 150 000 человек, умерших сегодня, умерли по причинам, связанным со старением.

Сегодня считается, что старение вызывается накоплением повреждений в наших клетках
вроде разрывов ДНК или износа систем, ответственных за исправление этих повреждений.
Но есть также и гены, которые напрямую влияют на наше старение.

Генная инженерия и прочая терапия могли бы остановить или замедлить старение. Возможно даже обратить его вспять.

Типичная реакция на возможность вечной жизни (как и любой другой привычной сейчас, но революционной несколько сотен лет назад технологии).

Вечная жизнь и «люди икс»

Мы знаем, что в природе есть животные, которые не стареют. Может, мы могли бы занять у них пару генов. Некоторые ученые считают что однажды старение будет искоренено. Мы все равно будем умирать, но только не в больнице в 90 лет, а через пару тысяч лет, прожитых в окружении наших любимых.

Вызов огромен и, возможно, цель недостижима, но можно допустить, что люди, живущие сегодня, могут оказаться первыми, кто вкусит плоды анти-возрастной терапии. Возможно, нужно всего лишь убедить смышленого миллиардера в необходимости помочь решить эту большую проблему.

Если смотреть на это шире, мы могли бы решить множество задач с помощью специально измененных людей, например которые могли бы лучше справляться с высококалорийной едой, и избавиться от таких недугов цивилизации как ожирение.

Владея модифицированной иммунной системой с перечнем потенциальных угроз,
мы могли бы стать неуязвимыми для большинства заболеваний, преследующих нас сегодня. Ещё позже мы смогли бы создать людей для длительных космических перелетов и для адаптации к различным условиям на других планетах, что было бы крайне полезно для поддержания нашей жизни во враждебной вселенной.

Несколько щепоток соли

Есть несколько главных препятствий, технологических и этических. Многие почувствуют страх перед миром, где мы отсеиваем несовершенных людей, а потомство выбираем на основе того, что считается здоровым.

Но мы уже живем в таком мире. Тесты на десятки генетических заболеваний или осложнений стали нормой для беременных женщин во многих странах. Часто одно подозрение на генетический дефект может привести к прерыванию беременности.
Возьмем для примера синдром Дауна, один из самых распространенных генетических дефектов: в Европе около 90% беременностей с установленным наличием этого отклонения прерываются.

Генетический отбор в действии: уже сейчас синдром Дауна диагностируется на ранней стадии развития эмбриона и 90% беременности с этим диагнозом прерывается.

Решение о прерывании беременности является очень личным, но важно понимать, что мы уже сегодня отбираем людей, основываясь на состоянии здоровья. Нет смысла притворяться, что это изменится, поэтому нам необходимо действовать осторожно и этично, несмотря на растущую свободу выбора благодаря дальнейшему развитию технологий.

Однако, все это перспективы отдаленного будущего. Несмотря на мощность CRISPR, метод не лишен недостатков. Могут случиться ошибки при редактировании, неизвестные ошибки могут произойти в любой части ДНК и остаться незамеченными.

Изменение гена может достичь нужного результата и вылечить от заболевания, но вместе с этим спровоцировать нежелательные изменения. Мы попросту недостаточно знаем о сложных взаимосвязях наших генов, чтобы избежать непредсказуемых последствий.

Работа над точностью и методами наблюдения очень важна в предстоящих клинических испытаниях. И раз уж мы обсудили возможное светлое будущее, также стоит упомянуть и более мрачное видение. Представьте, что может страна вроде Северной Кореи сделать с таким уровнем технологий?

Важно, чтобы технология генной модификации не попала в руки тоталитарным режимам, которые гипотетически могут использовать ее во вред человечеству — например, создать армию генетически модифицированных солдат.

Может она навечно продлить свое правление с помощью принудительной инженерии? Что остановит тоталитарный режим от создания армии модифицированных суперсолдат?

Ведь это в теории возможно. Сценарии вроде этого лежат в далеком будущем, если они вообще возможны, но подтверждение работоспособности концепции такой инженерии уже существует. Технология и правда настолько могущественна.

Подобное может стать поводом для запрета инженерии и связанных с ней исследований, но это определенно было бы ошибкой. Запрет на генную инженерию человека только приведёт науку в области с такими правилами и законами, с которыми нам было бы не по себе. Только участвуя в процессе, мы сможем быть уверены, что исследование ведется с осторожностью, разумом, контролем и прозрачностью.

Мы можем исследовать и внедрять в человека любые генные модификации.

Заключение

Чувствуете беспокойство? Почти в каждом из нас есть какое-то несовершенство. Позволили бы нам существовать в подобном новом мире? Технология несколько устрашает, но нам есть что выиграть, да и генная инженерия может быть очередной ступенью в эволюции разумных видов жизни.

Возможно мы покончим с болезнями, увеличим продолжительность жизни на века и отправимся к звездам. Не стоит мелко мыслить, говоря о такой теме. Каким бы ни было ваше мнение о генной инженерии, будущее наступает несмотря ни на что.

То, что раньше было научной фантастикой, вскоре станет нашей новой реальностью.
Реальностью, полной возможностей и препятствий.

Вы можете также посмотреть непосредственно само видео:

Генная инженерия человека нам, простым обывателям, все еще кажется чем-то из области научной фантастики. Тем неожиданней было сообщение издания «The Telegraph», в котором говорилось, что Совет по этике в Великобритании разрешил генную инженерию человеческих эмбрионов. Понятно, что от рекомендаций Совета по этике до закона о генетических вмешательствах «дистанция огромного размера», однако первый шаг, похоже, сделан.

« The Telegraph» обратился за комментарием к профессору Карен Юнг, председателю рабочей группы по редактированию генома и воспроизводству человека. Госпожа профессор заявила, что в будущем в числе репродуктивных технологий может оказаться и внесение наследуемых изменений генома для обеспечения определенных характеристик детей. Сперва, разумеется, таким способом будут бороться с наследственными заболеваниями, но потом «если технология будет успешно развиваться, у нее есть потенциал стать альтернативной репродуктивной стратегией, доступной родителям для достижения более широкого круга целей».

На вопрос, можно ли использовать генетическое редактирование, чтобы дети были высокими, со светлыми волосами и голубыми глазами (ну, если вдруг именно такая внешность будет в моде), профессор Йонг добавила что и этого она тоже не исключает…

Но у нас возник не этический, а, если так можно выразиться, технический вопрос: неужели ученые уже в состоянии переделать нам геном и заменить голубые глаза на карие?

Что такое геном человека (для тех, кто прогулял уроки биологии)

Вся наша жизнь закодирована в молекулах ДНК - дезоксирибонуклеиновой кислоты. Удивительно, но все эти огромные молекулы состоят из комбинации всего лишь четырех основных элементов: азотистых оснований аденина, гуанина, тимина и цитозина (их обычно для краткости обозначают первыми буквами - A, G, T, C). Сложные последовательности этих элементов служат своеобразными матрицами, на которых синтезируются РНК - рибонуклеиновые кислоты. РНК - «рабочие лошадки» нашего организма, у каждой - своя специализация. Одни участвуют в синтезе белков, задавая верную последовательность элементов, другие поставляют аминокислоты к месту синтеза белков, третьи - «перекраивают» своих собратьев, катализируя реакции с участием РНК.

” Лично мне наш геном напоминает муравейник: с ДНК - муравьиной королевой, бесконечно откладывающей яйца, из которых появляются РНК-муравьи, среди которых есть солдаты, няньки, рабочие…

А в Википедии приводят такой пример: «ДНК нередко сравнивают с чертежами для изготовления белков. Развивая эту инженерно-производственную аналогию, можно сказать, что, если ДНК — это полный набор чертежей для изготовления белков, находящийся на хранении в сейфе директора завода, то матричная РНК — временная рабочая копия чертежа отдельной детали, выдаваемая в сборочный цех».

Выбирайте аналогию по своему вкусу!

Молекулы ДНК есть в любой клетке нашего организма, в которой есть ядро. Молекулы - потому что знаменитые спирали ДНК «нарублены» на 46 различных по размеру «кусков», соединенных попарно - это 23 пары наших хромосом.

” В каждой паре хромосом одна досталась нам от отца, а другая от матери. 23-я пара отвечает за наш пол, поэтому хромосомы в ней могут отличаться: «ХХ» - у девочек, «ХУ» - у мальчиков.

Во всех аутосомах (не-половых хромосомах) и хромосома, доставшаяся от папы, и доставшаяся от мамы, содержат подобные гены на одних и тех же участках. Подобные - поскольку гены, у всех нас, вообще говоря, разные. К примеру, на участке, где располагается ген, ответственный за цвет волос, в одной хромосоме из пары окажется ген мамы-блондинки, а на другой - папы-брюнета. В таком случае один из генов будет доминировать, а второй, рецессивный, ждать своего часа. Если именно его передадут по наследству, и если в паре с ним окажется такой же рецессивный ген, то у него будет возможность проявить себя.

” Этот принцип наследования генетической информации чреват неприятными сюрпризами. И мы сейчас вовсе не о рождении голубоглазого блондина в семье кареглазых брюнетов, а о наследственных заболеваниях. Порой, скрытые в рецессивных генах, они дремлют во многих поколениях, никак не проявляя себя внешне. Но стоит такому гену встретиться со своим «собратом», и трагические последствия неизбежны.

Любые родители хотели бы вырезать зловредный ген из своей ДНК и заменить его на здоровый, обезопасив потомков. И тут мы снова возвращаемся к вопросу: неужели это реально?

Генная инженерия и ЭКО

Светлана Владимировна, генетический анализ во время проведения экстракорпорального оплодотворения, «зачатия в пробирке», вещь уже привычная?

” -Доказано, что такое «отщипывание» клеток не приводит к нарушению развития зародыша. Этот метод технически гораздо сложнее и дороже, чем просто генетический анализ плода во время беременности, который проводится после забора амниотической жидкости или фрагмента плаценты, поэтому широкого распространения пока не получил.

То есть, родителям остается только уповать, что однажды случайным образом «выпадет» комбинация здоровых генов. А нельзя ли как-то вырезать «плохие» гены?

Ген удалять в большинстве случаев не надо, собственно, патогенные мутации как раз «удаляют» ген функционально. Надо заставить неправильно функционирующий ген работать нормально. Либо вырезать из него лишнее, либо вставить потерянное, либо заменить неправильное на правильное. Более простой подход - одним махом добавить в геном нормальную копию гена.

Технологии изменения ДНК человека

- Но как можно «оперировать» ген, неужели речь идет о реальных технологиях?

Есть много способов разрезать молекулу ДНК. Инструменты для этого люди позаимствовали у бактерий. Борясь за место под солнцем (или, наоборот, в тени) бактерии синтезируют белки или комплексы белков и РНК, которые разрезают ДНК других видов бактерий и вирусов, но безвредны для ДНК хозяйки и её потомков. Эти молекулы прикрепляются к специфическим последовательностям ДНК (специфической фразе из «букв» А, С, T и G), которых заведомо нет в геноме хозяйки. Так что «отщипнуть» - не проблема, главное - правильно сшить обратно разрезанную молекулу. Если этого не сделать, то произойдёт разрыв хромосомы и нарушение функций того участка, где находится разрыв.

” - Сейчас наиболее перспективным орудием генного инженера считается бактериальная система CRISPR /Cas9 - часть иммунитета бактерий, модификации которой активно используют для редактирования геномов эукариот (живых организмов, клетки которых содержат ядра - прим. ред.). Бактерии «держат про запас» у себя в геноме фрагменты ДНК вирусов, с которыми они сталкивались раньше. Эти фрагменты позволяют бактерии быстро строить конструкции, состоящие из РНК и белков, которые специфически разрезают ДНК вирусов. При этом белок Cas9 функционирует как молекулярные ножницы, а так называемая gРНК, частично содержащая генетическую последовательность вируса, - это система GPS-навигации, которая направляет «ножницы» на специфический район ДНК. Бактерии борются с генами вирусов, но такой биотехнологический инструмент можно нацелить на произвольный участок ДНК любого организма.

Чтобы клетка, ДНК которой разрезали таким способом, смогла восстановиться, в неё параллельно вводят ДНК с нужной последовательностью. Клетка запускает собственные механизмы починки ДНК и использует добавленную ДНК как матрицу для починки полученного повреждения. Таким образом, можно поменять одну генетическую последовательность на другую!

- Где же берут «правильные» гены?

Практически любой ген человека можно вставить в геном бактерии, заставить эту бактерию активно делиться, а потом снова выделить нужный фрагмент в большом количестве. Так, сложные животные белки уже давно не выделяют из органов животных, а нарабатывают с помощью встроенных в бактерии генов (например, инсулин).

Может ли генная инженерия подарить здоровье и карие глаза

- То есть, генная инженерия возможна - пусть и в порядке лабораторного эксперимента?

Чем сложнее организм, тем труднее это сделать. Для получения генномодифицированных лабораторных организмов такие подходы используются уже давно. Область применения этих методов - генная модификация сельхозкультур, сельскохозяйственных животных, но в особенности бактерий.

Однако перенести разработанные для экспериментальных организмов подходы на человека напрямую невозможно. Методы, которыми работают на животных и растениях, недостаточно специфичны. Часть полученных организмов нежизнеспособны, часть имеет «не те» признаки, их просто выбраковывают. Примером может служить «золотой рис». Его выводили методом генной модификации, добавив к геному риса два гена других организмов, что способствовало накоплению бета-каротина в его семенах. Действительно, был получен рис с заданными характеристиками, но его урожайность оказалась снижена. Предполагается, что причина этого - неудачные места встраивания новых генов.

С человеком цена ошибки слишком высока, поэтому эксперименты на людях очень ограничены. Любые генетические перестройки - риск перерождения клетки в раковую или её гибели. Естественно, можно обрабатывать культуру клеток или, например, колонию бактерий, но в итоге стараются выбирать только те клетки, которые имеют определённые характеристики, являющиеся признаком того, что модификация их генома действительно произошла.

” - Если обрабатывать многоклеточный организм, то в части клеток модификация может пройти, а в части нет. Предсказать, какая из клеток станет впоследствии предшественником конкретных тканей организма, невозможно, поэтому эффект такой модификации сейчас непредсказуем. Условно говоря, клетка, куда встроился ген кареглазости, попадёт в итоге в пятку.

- Можно ли поменять весь геном взрослого человека?

Нет, работать со всеми клетками взрослого человека сейчас невозможно, да и не нужно. Организм, имеющий тяжёлое генетическое нарушение, влияющее на функции каждой клетки, просто погибает пренатально. Совместимые с жизнью генетические нарушения в основном проявляются в каком-то определённом органе или системе органов. Именно они и будут являться мишенями генных инженеров. Если ты хочешь карие глаза, то совершенно необязательно модифицировать ДНК пяток. Отработанных методик таких манипуляций со стабильным предсказуемым результатом на человеке пока нет, но генная инженерия развивается очень быстро, так что ждём!

- Первые опыты по использованию генной инженерии в лечении генетических заболеваний уже есть?

В литературе описан успешный опыт генной терапии булёзного эпидермолиза (редкое хроническое наследственное заболевание, в результате которого непрерывно образуются раны на коже и слизистых оболочках - прим. ред. ). Стволовые клетки кожи пациента обрабатывали вирусоподобными частицами, содержащими нормальную последовательность гена, выведенного из строя мутациями. Полученные клетки заселяли в повреждённые участки кожи ребёнка, и кожные покровы восстанавливались!

Были и попытки влиять на организм взрослого человека. Для этого в оболочку аденовирусной частицы упаковывали нужный генетический материал и с помощью аэрозоля обрабатывали дыхательные пути пациентов. Вирусные частицы прикреплялись к клеткам эпителия и впрыскивали в клетки ДНК «нужного» гена. Проводились и эксперименты по обработке вирусоподобными частицами с «правильными» генами клеток крови пациента.

” - В этих экспериментах результаты тоже были, но нестойкие. Это связано с тем, что изменённые клетки, хоть и производили нужные белки, но не размножались. Постепенно «правильные» клетки умирали, и симптомы заболевания возвращались. Ещё одна проблема такого метода - иммунный ответ организма на эти вирусоподобные частицы. Многие параметры при таком подходе контролировать невозможно, есть угроза повреждения нормального генетического материала клеток.

Поэтому сейчас наиболее перспективное направление - модификация собственных стволовых клеток человека и запуск их обратно в организм. Уже есть методики забора фибробластов из кожи, перевод их обратно в состояние стволовых клеток и перепрограммирование в некоторые другие типы клеток. Это сейчас фактически остриё науки, на это брошено много сил и финансов (правда, не у нас в стране). Выращенные таким образом генетически «подправленные» клетки могут помочь человеку побороть СПИД и некоторые виды рака.

Пересадка собственных митохондрий недавно была использована у новорождённых с сердечно-сосудистыми патологиями в США. Вместо плохо работающего собственного сердца, с разрушенными от кислородного голодания митохондриями, не стали ставить донорское; в повреждённый участок сердечной мышцы вводили митохондрии, полученные из мышечной ткани детей. Клетки сердца захватили митохондрии и начинали работать нормально. В результате из 11 больных детей восьмерым не потребовалась трансплантация сердца! Хотя такую манипуляцию нельзя назвать генно-инженерной, но она создаёт задел для лечения пациентов, в том числе и «чужими» митохондриями.

Вообще в медицине много надежд возлагается именно на использование собственных немного доработанных клеток, и именно в связи с этим, я думаю, будет пересматриваться законодательство в области генной модификации по отношению к человеку.

Беседовала Ирина Ильина

У однояйцовых близнецов одинаковый набор генов. Но почему-то один не вылезает из болезней, а другой ни разу не чихнул. Получается, наше здоровье зависит не только от того, что мы наследуем от родителей, но и от других факторов? Наука эпигенетика доказала: человек может изменить то, что ему "на роду написано", то есть свою ДНК. Каким же образом?

Если человек будем придерживаться сбалансированной диеты, забудет про вредные привычки и приобретет полезные, он не только сможет изменить свою жизненную программу, записанную в собственном ДНК, но и передаст потомкам здоровые гены, которые продлят годы детям и внукам.

Чеснок запускает гены

Первый и главный — еда. В принципе, каждый из продуктов может влиять на работу генов. Но есть некоторые, полезность которых ученые уже доказали на все 100 процентов.

Среди них — зеленый чай. В зеленом чае есть вещества катехины (epigallocatechin-3-gallate, epicatechin, epicatechin-3-gallate, epigallocatechin), им по силам подавлять гены, способствующие онкологическим заболеваниям, и активировать те гены, которые умеют сражаться с опухолями. Чтобы поддерживать свое ДНК в боеготовности "антирак", достаточно выпивать ежедневно 2-3 небольшие чашки зеленого чая. Особо полезен зеленый чай женщинам, среди родственниц которых есть больные опухолями молочной железы.

Другой продукт — чеснок. В чесноке работают другие соединения — diallyl sulfide, diallyl disulfide, diallyl trisulfide. Надо съедать 2-3 зубчика чеснока в день, чтобы запустить гены, которые заведуют не только процессами гибели клеток, дающих метастазы, но и сражаются со старостью, продляют жизнь.

Третья панацея — соя. В сое содержатся изофлавоноиды (genistein, daidzein) — действенное противоопухолевое средство при раке груди, простаты, гортани, толстой кишки и лейкемии. Ученые советуют употреблять сою в БАДах и придерживаться дозировки, указанной на упаковках.

Четвертый борец за здоровые гены — виноград и продукты из него (сок и вино). Гроздь винограда темных сортов (это 120 г виноградного сока или 100 г сухого красного вина), добавленная в ежедневное меню, обеспечит организм веществом resveratrol, меняющим гены.

В рацион, который понравится добрым генам, стоит включить 100 г темно-красных помидоров (вещество lycopene) с добавлением оливкового масла. Помидоров надо есть вчетверо больше, если в роду есть онкобольные.

Еще один овощ, который добрым словом вспомнят ваши наследники, — капуста брокколи (вещество indole-3-carbinol). 100 г брокколи — каждому, 300 г — при риске рака.

Обязательно надо есть орехи, рыбу, яйца и грибы — они обеспечивают организм микроэлементами селеном и цинком, которые тоже меняют ДНК.

Тучная конституция закреплялось в геноме

Работа генов зависит от режима питания. Диета должна быть низкокалорийной (не более 2 тысяч ккал в сутки). Она отодвигает старение человека, гарантирует долголетие его детям и внукам. Эпидемию ожирения, разразившуюся сегодня, тоже объясняет эпигенетика: мы становимся все полнее, поскольку переедают наши мамы до беременности и во время нее. Это подтверждают опыты, проведенные на животных: перекормленные мыши каждый раз производили еще более тучное потомство, и подобная конституция закреплялось в геноме.

Генам нравится, когда их хозяин поддерживает себя в хорошей физической форме. Ученые определили, что регулярные занятия в течение 45 дней на обычном велотренажере активируют около 500 генов! А если заниматься регулярно и дальше — то можно изменить к лучшему еще больше генов.

Про вредные привычки писано-переписано. Но влияние сигарет, спиртного и наркотиков непосредственно на гены доказано лишь недавно. Оказывается, более 150 участков ДНК у хронических алкоголиков получают ненормальную активность. Результат: алкоголик не может сосредоточиться, ничего не запоминает, не может обуздать свои эмоции. Но самое печальное — он передает больные гены потомству.

И около 120 генов остаются измененными даже спустя 10 лет после отказа от сигарет. И опять среди них есть и самые важные гены, контролирующие деление клетки. Результат — рак у курильщика. Но тут есть повод для оптимизма: гены можно исправить, и чем меньше стаж пристрастия к , тем скорее это можно сделать.

На гены влияют и эмоции, как положительные, так и отрицательные, полученные дома, в семье, на работе.

Ну и, наконец, экологическая ситуация, в которой живет человек. Очевидно, что промышленные выбросы, автомобильные выхлопы, нитраты в еде, загрязненная вода тоже приводят к поломкам в генах.

Хотите жить дольше? Желаете здоровья своим детям и внукам? Тогда проявляйте заботу о своих генах.

Теперь вы знаете, как это делать?

Могут ли полезные или вредные привычки, диеты и занятия спортом отразиться на детях или внуках? Не аукнется ли потомкам наш недосып или лишние бокалы шампанского - вдруг из-за наших неразумных решений у детей проявится склонность к алкоголизму, диабет или синдром запястного канала? Look At Me приводит основные аргументы учёных-генетиков, врачей и других специалистов, которые ответили на этот вопрос в разделе «Ask Science» на Reddit.

Влияет ли образ жизни на ДНК?

Хотя образ жизни не влияет на структуру ДНК, он может оказать воздействие на факторы, которые регулируют активность генов. Это явление называется эпигенетическим наследованием: в зависимости от того, какие факторы влияли на организм в течение жизни, у его потомства могут проявиться или, наоборот, не проявиться некоторые свойства, изначально заложенные в генетический код.

Структура самого генома, передающегося потомку, может быть изменена только во время беременности: плохое питание, стрессы или заболевания, перенесённые матерью в этот период, могут стать причиной мутаций на генном уровне и нарушения структуры ДНК - например, из-за таких мутаций могут родиться дети с лишней хромосомой. Но эти изменения довольно случайны, возникают не всегда и часто не связаны с образом жизни матери. Это генная аномалия, которую трудно предсказать до зачатия, но сегодня будущих родителей могут предупредить с помощью пренатальной диагностики - в программу исследований входит специальный тест, позволяющий проверить плод на 6000 возможных нарушений в развитии.

Однако не все свойства, передающиеся от родителей потомкам, заложены в ДНК. Механизм наследования вне структуры генетического кода изучает специальный раздел науки - эпигенетика. Сам термин был придуман англичанином Конрадом Уоддингтоном в 50-х. Учёный ещё не знал, как устроен геном человека, но догадывался о существовании некоего механизма, который управляет наследственным материалом живых существ. В 1990-е годы, когда был расшифрована ДНК человека, исследователи вспомнили про эпигенетику и нашли подтверждения гипотезам Уоддингтона. Сейчас эпигенетическим (дословно - «надгенным») наследованием называют все изменения, связанные с фенотипом или экспрессией генов, которые проявляются у потомков в первом поколении у живых существ и в нескольких поколениях у клеточных организмов.

учёные не знают, как именно происходит наследование у живых существ. Чтобы отследить причины проявления похожих признаков, нужно учесть бесконечное множество факторов: условия, в которых происходил рост и развитие животного, факторы внешней среды, экологию, космическое излучение и так далее. Исследователи не могут точно сказать, что влияет на экспрессию генов, и если у вас проявляются те же свойства, что у ваших родителей - это не значит, что они передались вам генетически. Возможно, на ваш фенотип влияет климат, ритм жизни в родном городе или потребление продуктов питания, привычных для вашей семьи.

Особенно трудно описать механизм наследования определённых признаков и черт характера у людей - в отличие от большинства животных, люди в своём развитии сильно зависят от социума, и на ребёнка в процессе взросления оказывают воздействие его родственники, сверстники, учителя, герои фильмов, принятые в обществе нормы и порядки. Грубо говоря, если в семье три поколения занимаются спортом, это не значит, что дети наследуют рельефные мышцы генетически: в первую очередь на них влияет воспитание и семейная традиция проводить вечера в спортзале.

Но что если передаваться от поколения к поколению могут не только физиологические характеристики, но и паттерны поведения? Благодаря этому вопросу совсем недавно появилось новое направление - поведенческая эпигенетика. Учёные, работающие в этой сфере, предполагают, что образ жизни родительского организма может повлиять на характер и поведенческие сценарии потомка.

В 2013 году в авторитетном журнале Neuroscience были опубликованы результаты эскпериментов, проведенных на лабораторных мышах: исследователи научили животное бояться запаха вишни (выбор аромата они, кажется, ничем не объясняют), а затем наблюдали проявление такого же страха у потомства этой мыши и даже последующих поколений.

Мы не можем точно знать, что послужило причиной этому: возможно, механизм генетической передачи поведенческих сценариев гораздо более сложен и у мышей проявляется совсем не так, как у людей. Но биологи говорят, что возможность передавать приобретённые навыки генетическим путём была бы неплохим акселератором эволюции, ведь таким образом более совершенные существа появлялись бы значительно быстрее, чем вследствие случайных генных мутаций. Если верить в то, что природа устроена логично, передача паттернов поведения была бы очень кстати для развития живых существ.

но передаются ли потомкам все поведенческие сценарии, или только те, что были полезными для родительского существа? Страх - это проявление инстинкта самосохранения, который помогает мыши защитить себя и будущее популяции, а привычка употреблять алкоголь, например, имеет прямо противоположный эффект. Генетики говорят, что присутствие в генеалогическом древе нескольких страдающих алкоголизмом родственников не увеличивает шансы ребёнка пристраститься к выпивке: скорее всего, в его ДНК будет предрасположенность к алкоголизму, но без побуждающего влияния социальной среды этот ген не проявится.

Получается, что опыт, полученный родителями, всё-таки может повлиять на потомство, но не может изменить ДНК. Так как эпигенетическое наследование открыто совсем недавно, у исследователей не было возможности отследить его на нескольких поколениях людей: сейчас феномен изучают на мышах, структура ДНК которых близка к человеческой, а скорость размножения позволяет отследить экспрессию генов на родителях, детях и внуках. Но вопрос о проецировании результатов экспериментов на людей остаётся открытым.

Занимаясь спортом или соблюдая правильный режим питания, вы не меняете свой генетический код, но используете возможности, заложенные в него природой. Можно сравнить это с игровыми приставками: вставляя разные картриджи, вы получите разные результаты, но без самой консоли с определёнными техническими характеристиками картриджи ничего не значат. В любом случае, заботиться о себе и своём здоровье - неплохая идея, даже если выработанные с таким трудом полезные привычки не передадутся вашим детям эпигенетически.